北京主治痤疮医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/210111/8578752.html类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，多种细胞和细胞因子驱动和参与了RA的免疫反应[1,2]。对抗细胞因子的策略成为RA治疗的重要手段，开启了RA靶向治疗的时代。这些策略中，生物制剂类缓解病情药物（DMARDs）主要作用于细胞外的单个细胞因子（或受体），而JAK抑制剂以信号通路为靶点，作用于多个疾病相关的细胞因子，将RA的治疗带上了一个新的台阶。
为帮助大家更好地了解JAK抑制剂的研究进展，以及临床应用的获益与风险管理等，由北京健康促进会主办、礼来学术支持的“JAK国际创新学院”线上研讨会于5月14日正式开讲，反响热烈。活动当晚，有两千多人次观看直播，会后仍有大批读者陆续通过回看参与讨论。本文就来回顾一下首期学院的精彩纪实。
首期研讨会由中华医学会风湿病学分会主任委员、医院赵岩教授和中华医学会风湿病学分会副主任委员、医院张卓莉教授共同担任大会主席，英国卡迪夫大学医学院ErnestChoy教授、医院杨念生教授、上海交通大医院陈盛教授分别做专题报告。
赵岩教授
张卓莉教授
精彩演讲
JAK抑制剂：多方位治疗类风湿关节炎
来自英国卡迪夫大学的风湿病学主任ErnestChoy教授在JAK-STAT通路上浸淫多年，讲课中，他更是将自己对JAK-STAT信号通路和JAK抑制剂作用机制的理解倾囊相授。
细胞因子在感染和非感染性炎症中都发挥着至关重要的作用，也是药物研发的重要靶点。在众多策略中，JAK抑制剂是率先取得成功的针对胞内细胞因子转导通路（即JAK-STAT通路）的治疗策略，这使得临床有机会抑制依赖于该通路的所有细胞因子。这显著区别于当前只作用于一个细胞因子的单抗类药物。
JAK-STAT信号通路是I/II型细胞因子依赖的通路，对于免疫稳态的维持以及炎症、代谢、造血、骨生长等多种生理功能至关重要[3]。简言之，细胞因子与对应受体的胞外段结合，引起受体二聚体化，与受体偶联的JAK因此靠近并交互磷酸化而活化。JAK激活后既能够磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能招募并磷酸化含有SH2结构域的STAT蛋白。活化的STAT蛋白再相互结合形成二聚体，进入核内调控基因的转录。在这个过程中，JAK激酶的配对和磷酸化是关键步骤。
JAK激酶家族共有4个成员，JAK1、2、3和TYK2，除JAK3仅表达于骨髓和淋巴系统，其他三者均广泛存在于各种组织和细胞中。不同的JAK两两配对组合，与不同的细胞因子受体结合，从而发挥不同的生理作用（图1）[3]。
图1.JAK及其相关细胞因子的生理作用[3]
当前已经有多种JAK抑制剂上市或处于研发阶段。体外研究显示，不同JAK抑制剂对不同JAK家族成员的选择性是不同的[4]，其中巴瑞替尼对JAK1和JAK2有着相似的高选择性，IC50（使细胞因子活性降低50%的药物浓度）分别为4.0和6.6，对JAK3和TYK2的IC50则分别达到了.0和61.0。而当前其他几种JAK抑制剂对JAK2无作用或作用很小，更多地阻断JAK1和（或）JAK3。
目前获批治疗RA的JAK抑制剂在不同类型的RA患者中都表现出卓越的疗效和良好的安全性。以巴瑞替尼为例，在甲氨蝶呤应答不佳的患者中（RA-BEAM研究[5]），巴瑞替尼4mg联合甲氨蝶呤的ACR率不仅优于安慰剂联合甲氨蝶呤，甚至也优于阿达木单抗联合甲氨蝶呤。在生物制剂应答不佳的患者（RA-BEACON研究[6]）中，治疗12周和24周，巴瑞替尼2mg和4mg治疗的ACR应答均显著优于安慰剂。
巴瑞替尼卓越的疗效也体现在延缓影像学进展[5,7]、改善患者报告的结局[8]，缓解疲劳[9,10]等方面。特别是巴瑞替尼的镇痛效果优于生物制剂[11]，提示其可能有不依赖于炎症抑制的直接镇痛效果，值得进一步研究。
抗炎且保护关节：巴瑞替尼延缓RA影像学进展
医院风湿免疫科主任杨念生教授是国内JAK-STAT通路研究的先驱之一，他向大家介绍了延缓RA影像学进展的重要意义和策略。
骨和软骨的结构破坏是RA的标志性特征[12]。发病10年内，如果没有得到充分的治疗，80%的RA患者会出现关节错位；40%的患者将无法工作[13]。尽管炎症是关节损害的根源和推手，但到了病程后期，即使控制了炎症、达到临床缓解，仍有15%～33%的患者持续存在影像学进展[14]。当前已经发现，单独控炎或单独抑制RANKL均无法很好地延缓关节破坏[15-19]。
传统合成的DMARDs无法有效抑制影像学进展，TNF抑制剂对关节间隙狭窄的改善作用则需要一定时间累积，且对关节修复的作用有限。这促使风湿病学家去寻找更有效的治疗手段，目光逐渐集中到了JAK1/2抑制剂上。造成RA骨损害的主要“黑手”很多。很巧，它们中间有些直接受JAK1/JAK2调控，如IL-6、GM-CSF、IL-23、Leptin、IFN，有些间接受到JAK调控，如TNF，这形成了JAK1/2抑制剂保护骨关节的理论基础。
这个理论在小鼠炎症关节炎模型[20]中得到了证实——JAK抑制剂可延缓关节的破坏。巴瑞替尼降低成骨细胞中RANKL的表达，抑制破骨细胞生成[21]。而后续在患者中的研究结果更是给了大家极大的信心。
在RA-BUILD试验中，患者被随机分为安慰剂、巴瑞替尼2mg或4mg治疗组。完成RA-BUILD试验并进入RA-BEYOND的患者继续接受巴瑞替尼治疗[22]。结果显示，巴瑞替尼治疗48周有效抑制患者关节损伤的影像学进展(图2)。
图2.巴瑞替尼治疗48周的放射学结构性关节损伤改善[22]
（*P≤0.05，**P≤0.01，相比安慰剂）
长期扩展研究RA-LTE研究纳入了完成RA-BEGIN、RA-BEAM、RA-BUILD三项III期研究的患者，继续给予巴瑞替尼治疗。年的一项分析显示，在DMARDs初治患者和甲氨蝶呤经治患者中，巴瑞替尼治疗2年出现关节影像学进展的比例显著降低，不仅优于安慰剂，也优于阿达木单抗[23]。
杨教授总结认为，作为JAK1/2抑制剂，巴瑞替尼参与了RA影像学进展的全程调控。它对炎症因子及骨代谢有着双重作用，一方面抑制成骨细胞中的炎症因子（甚至包括TNF），减少软骨破坏和破骨细胞的激活，另一方面，巴瑞替尼可上调Wnt通路，促进骨侵蚀的修复，不仅延缓，而且修复关节破坏。这或许就是巴瑞替尼治疗后能更有效延缓关节结构破坏进展的基础。
重构JAK抑制剂
JAK抑制剂以信号通路为靶点，作用于多个疾病相关的细胞因子，RA的治疗因此进入了一个新时代。随着研究的深入，当前对不同JAK抑制剂有了更深的认识。在直播中，上海医院风湿免疫科副主任陈盛教授就带领大家重新认识了一种JAK抑制剂——巴瑞替尼。
多种细胞因子参与RA的发生发展，不同患者的炎症细胞因子谱都有其自身的特点且随疾病进展而不断演变。但对于所有RA患者来说，TNF、IL-6和GM-CSF是最为重要的几种细胞因子。另外还有一些因子对骨损害发挥重要作用。简单说来，TNF参与了RA关节炎的骨代谢进程[25]；IL-6参与调控RA滑膜炎及骨和软骨损伤[26]；GM-CSF促进炎症因子的产生，诱发组织炎症和骨破坏，且促进软骨损伤[27,28]；IL-23则通过Th17影响破骨细胞和软骨细胞，加速骨和软骨损伤[29-31]；Leptin通过增加Th17细胞反应及促炎因子表达而参与RA进展及关节破坏[32-34]；IL-7和IL-21是介导RA进程中炎症激活和组织破坏的关键介质[35-37]。
之前已经提到，不同JAK抑制剂对不同JAK家族成员的选择性是不同的，其中巴瑞替尼对JAK1和JAK2有着相似的高选择性。而不同细胞因子对JAK家族成员同样也有“选择性”，如IFN-γ、IL-12、IL-23等重要因子的作用都必须有JAK2的参与。这种细胞因子与JAK以及JAK抑制剂与JAK的双重选择作用，筛选出了一个兼具抗炎和骨保护双重作用的抑制方向，即抑制JAK1/JAK2。
从巴瑞替尼的临床试验数据和上市后应用情况来看，也很好地证实了这一点。在csDMARDs治疗不佳的RA患者（RA-BUILD研究[7]）和TNF抑制剂治疗不佳的RA患者（RA-BEACON研究[6]）中，巴瑞替尼2mg治疗均能显著降低炎性指标hsCRP（图3）。另一方面如前所述，巴瑞替尼还可显著延缓影像学进展。
图3.巴瑞替尼显著降低RA患者炎性指标hsCRP[6,7]
迅速起效，1周降低炎性指标、4周改善疼痛、12周提高缓解率，24周有效抑制关节损伤的卓越疗效，以及与安慰剂对照组相似的不良事件发生率，加之每日一次口服的极大便利，赋予了巴瑞替尼成为更受欢迎的RA治疗药物的更多可能。
思维碰撞
在三位专家的精彩演讲后，活动进入了更加热烈的讨论环节。医院风湿免疫科主任张卓莉教授主持讨论，ErnestChoy教医院刘毅教授、上海交通大医院南院叶霜教授和医院薛愉教授参与了讨论。
刘毅教授
叶霜教授
薛愉教授
话题1：治疗RA时JAK抑制剂和其他的生物制剂相比，机制、疗效和安全性有哪些区别？
刘毅教授：自身免疫性疾病并非单靶点疾病，因此作用在更高层面、同时针对多个靶点的药物可能效果更好。EULAR指南建议，TNF抑制剂疗效不佳的患者应该换用其他作用机制的药物。JAK抑制剂作为一种“兜底性”的治疗策略，应该会有更大的应用前景。
话题2：对于有危险因素的传统DAMRDs应答不佳的患者，应该选择生物制剂还是JAK抑制剂？
赵岩教授：对于这个人群，过去TNF抑制剂是首选，但随着循证医学证据的累积，JAK抑制剂的地位已经提高，EULAR指南给予它和TNF抑制剂同等的推荐。从机制上讲，多靶点的药物当然更好。但我们要注意：①理论机制仍需要临床证据来支持；②要考虑JAK抑制剂多靶点作用的副效应，即安全性的问题。在当前指南给予二者同等地位的推荐前提下，我个人更倾向于选择小分子药物，主要原因有：①小分子药物口服，使用方便；②半衰期短，即便偶然出现了不良反应，停药后可很快消除，方便临床后续处理，相反生物制剂的半衰期都很长；③储存方便，方便人们的生活；④存在明显的量效关系，临床上可以采取足量诱导缓解后减量维持的策略。
话题3：如何评价JAK1/2抑制剂的疗效和安全性？
薛愉教授：巴瑞替尼在我国上市应用已有一段时间，临床上对它快速起效的特点有很深的体会。患者在1周内就报告疼痛改善、1周后关节肿胀改善，并且用药3~6个月后疗效依然维持得很好，患者基本都能达标。安全性上，在当前应用的剂量下，巴瑞替尼的主要作用是抑制炎症，对一些生理功能并未表现出明显的抑制，贫血、淋巴细胞减少等试验报告的副作用在临床上都没有造成大的干扰。带状疱疹在临床上非常罕见，几乎看不到，不过还是要持续
