环孢素(CsA)是一种常用于预防器官移植后排斥反应的免疫抑制剂，可有效治疗多种皮肤病，如银屑病、特应性皮炎、大疱性皮病和白塞病等。环孢素具有无细胞*性、无骨髓抑制、无致畸性等优势。环孢素对所有类型银屑病都有明显疗效，并且在全世界范围内治疗银屑病患者已积累了多年经验，但由于很多皮肤科医生担心环孢素产生严重的不良反应，如肾*性和诱发恶性肿瘤，因此缺乏环孢素的使用经验。本文将介绍环孢素在皮肤病的应用并进一步探讨环孢素的药理学和安全使用方法。
环孢素的作用机制
CyclosporinA
1.抑制T细胞的增殖和活化
环孢素的作用机制尚不完全清楚。环孢素在治疗银屑病中最明确的作用是其对T淋巴细胞的影响，通过结合亲环蛋白阻断钙调磷酸酶途径，抑制活化的T淋巴细胞核因子的去磷酸化，影响INF-γ和IL-2等炎症细胞因子的基因转录，从而抑制T细胞的增殖和活化，最终抑制角质形成细胞的增殖。亦有研究认为环孢素可影响自然杀伤细胞表型的数量、功能和表达。环孢素有显著的免疫抑制作用，可抑制CD8+细胞*性T细胞。
2.抑制和降低细胞因子产生
环孢素抑制钙调神经磷酸酶减少各种炎性细胞因子的产生，例如可通过NF-κB、FasL、TNF-α发挥抗细胞凋亡作用。此外还抑制IL-2的合成和释放，进而抑制活化的T细胞增殖，对抑制性T细胞或B细胞没有影响。环孢素和亲环蛋白之间形成的复合物抑制了细胞内的钙调神经磷酸酶。钙调神经磷酸酶的抑制导致转录因子减少，活化T细胞的核因子(NFAT-1)的活性降低。IL-2是调节基因转录最显著的细胞因子，由于IL-2引起辅助T细胞(CD4)和细胞*性T细胞(CD8)的激活和增殖，抑制IL-2导致表皮中激活的CD4和CD8细胞数量下降。
3.影响抗原提呈细胞的作用
环孢素还可能直接影响抗原提呈细胞(如朗格汉斯细胞)、肥大细胞和角质形成细胞。此外，环孢素可抑制IFN-γ的生成，进而下调细胞间粘附分子1(ICAM-1)的生成。ICAM-1表达于各种细胞表面，如角质形成细胞和真皮毛细血管内皮细胞，并通过影响各种炎症细胞的“运输”在免疫过程中发挥作用。环孢素可抑制T细胞分泌IFN-γ和ICAM-1以减少淋巴细胞浸润和炎症。
环孢素在皮肤科的临床应用
CyclosporinA
1.银屑病
年美国食品药品监督管理局批准环孢素用于银屑病的治疗。环孢素通过阻断钙调磷酸酶途径影响T细胞的增殖和活化，抑制皮肤角质形成细胞的过度增殖产生对银屑病治疗作用。环孢素对所有类型的银屑病均有效，尤其推荐用于红皮病和脓疱性银屑病。国内指南推荐用于严重病例和其他疗法失败的中重度银屑病患者。
推荐剂量及用法：
①常用剂量范围：口服3~5mg/(kg·d)，通常4周内可观察到改善。治疗初始使用2.5~5mg/(kg·d)的中间剂量，平均起始剂量为3mg/(kg·d)，4周后以0.5mg/(kg·d)逐渐增加剂量至症状得到控制，该方法适用于中度银屑病患者。
②长程疗法：起始剂量为5mg/(kg·d)，然后逐渐减量至临床症状持续改善。
③救援疗法：作为一种“抢救”治疗，环孢素可在银屑病出现病情恶化时达到有效且快速的临床改善。
环孢素起效作用快，在严重及顽固性银屑病治疗中起着重要的作用；也可用于红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病和掌跖型银屑病的治疗。环孢素治疗儿童银屑病尚存在争议，但已有许多研究证明环孢素应用于儿童银屑病显示出一定的有效性。根据具体情况，环孢素治疗银屑病的使用有多种方式，无论单一用药的间歇式短期疗法、持续性长程疗法、救援疗法还是结合传统药物或生物制剂的联合疗法，均在银屑病治疗中显示较好的效能。因环孢素的不良反应如影响肾功能及血压，老年人须更加做好监测，注意环孢素的治疗剂量及持续时间，监测不良反应及相关项目，必要时监测血药浓度。
1.1间歇短期疗法
短期(12～16周)口服环孢素至银屑病症状改善后停药。如果停药后症状复发，可再使用有效剂量治疗。该疗法的优点是起效快和不良反应较少，是最常见的治疗方法。Baskan等分析22例使用环孢素治疗儿童重度银屑病的疗效及安全性，起始剂量为2.5～5mg/(kg·d)，于早晚餐前服用(间隔12h)，症状改善后每2～4周减量0.5～1mg/(kg·d)，63%的患者皮损完全清除，完全清除的中位时间为4周，疗效维持3～18个月;5例患者在减量过程中病情出现恶化，其中2例患者在恢复原始剂量后，疾病能迅速得到控制;常见不良反应为流感样症状及多毛等，无严重不良应。
该研究首次报告了环孢素治疗儿童银屑病有效性和安全性的观察结果，与其他的系统疗法相比，环孢素可快速改善临床症状，且逐渐减少剂量能减少复发。慢性斑块型银屑病可选择周末疗法，即仅在周末予环孢素5mg/(kg·d)治疗24周，可明显延迟复发的时间，周末疗法可作为维持治疗中度银屑病。
1.2救援疗法
是指短期使用环孢素治疗重度银屑病患者，作为“桥接”或“急救”治疗，接着过渡到其他药物维持治疗。主要用于红皮病型银屑病和泛发性脓疱型银屑病。Micali等对例中重度斑块型银屑病患者的随机双盲试验，先使用环孢素5mg/(kg·d)，皮损清除达到PASI50时，在6周内逐渐停药，后改用依那西普治疗，结果显示:前期使用环孢素治疗有78.4%的患者在6周内可达到PA-SI50。认为环孢素作为“救援”治疗起着重要的作用，能迅速控制患者的症状，防止病情的恶化。
1.3持续性长程疗法
是指以使用环孢素治疗银屑病临床症状改善后，以最低有效剂量长期维持疗效。由于其不良反应较多，该治疗方法未被广泛推荐。BaRdazzi等回顾分析5例接受环孢素长程疗法的中重度银屑病患者，评估长期使用环孢素剂量、疗效和安全性，剂量为2.72～3.85mg/kg，治疗时间为28～62个月，平均疗程43个月;治疗1年后，所有患者缓解均达PASI75，并能长期维持疗效，无发生不良反应。
1.4联合治疗
是指环孢素与其他药物联合，如糖皮质激素、蒽林和维生素D3类似物等局部药物及其他系统性药物治疗，可减少环孢素剂量而减少不良反应。联合光疗能减少照射剂量，迅速缓解临床症状，但可能增加患皮肤癌风险，不建议环孢素与光疗联合应用。重症银屑病可联合吗替麦考酚酯等，但不推荐与维A酸类药物联合应用。
2.特应性皮炎
特应性皮炎(AD)的治疗目标是减轻临床症状，防止病情恶化，并使治疗不良反应降到最低。最佳治疗需要多方面联合方案，包括消除加重因素、恢复皮肤屏障功能，对于局部治疗不能充分控制的中至重度特应性皮炎患者，且无法进行光疗或者有光疗禁忌证时，可选择短期口服免疫抑制剂治疗。环孢素可抑制钙调磷酸酶和阻断T淋巴细胞活化，降低表皮神经密度和背根神经节中瘙痒相关受体基因的表达水平，以及减少通过抑制炎症细胞(如CD4+T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞)的增殖、迁移和侵袭，与特应性皮炎的感觉神经纤维相互作用，同时通过表皮角质形成细胞的内稳态和完整性调节，在一定程度上有助于改善AD患者的瘙痒症状。此外，环孢素通过抑制IL-4、IL-5等Th2细胞因子的分泌，从而下调IgE的分泌。
环孢素是治疗难治性AD使用最多的免疫抑制剂，也是唯一欧洲批准治疗AD的免疫抑制剂。大多数患者在治疗前的1～2个月有显著的改善。环孢素(5mg/kg，持续6周)对2～16岁患有严重特应性皮炎的儿童有效、安全且耐受良好。一项针对儿童的多中心试验证明环孢素有助于改善患者的生活治疗，但要长期